賈紅軍

      治療慢性阻塞性疾病的新靶點(diǎn)：過氧化物酶體增殖物激活受體

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 不知道符合要求不，請過目。

我是按照可能靶點(diǎn)，支持觀點(diǎn)的文獻(xiàn)以及解釋理論的文獻(xiàn)三部分來的

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聯(lián)合治療仍是現(xiàn)今治療COPD的重點(diǎn)。已有大規(guī)模臨床研究證實(shí)，不同藥物之間的聯(lián)合治療。特別是幾種支氣管擴(kuò)張劑及ICS之間的聯(lián)合治療，能提高療效和依從性，降低醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)不增加不良反應(yīng)

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不可逆或不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，近年來發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，是世界范圍內(nèi)重要的致殘、致死原因。目前COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但慢性氣道炎癥和進(jìn)行性肺功能下降是其兩個(gè)重要特點(diǎn)。IL一8作為中性粒細(xì)胞(PMN)強(qiáng)趨化劑和活化劑，在
其中起著重要作用。

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慢性阻塞性肺疾病的藥物靶點(diǎn)

1  支氣管擴(kuò)張劑

1)B2 受體激動(dòng)劑: 布他林、沙丁胺醇

2)抗膽堿能藥物:Las34273, 它們與M1、M3受體結(jié)合后, 分離速度

  較異丙托溴銨慢100倍以上,從而達(dá)到阻斷M1和M3受體的作用。長效抗膽堿藥噻托溴銨。

  新一代抗膽堿能藥還有和Las234273，其機(jī)理主要是選擇性作

  于M3受體。Las234273對M1和M3受體有高度選擇性,

  能顯著抑制迷走神經(jīng)興奮引起的支氣管收縮。

3）茶堿類藥物：茶堿有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng), 改善呼吸肌

   功能, 擴(kuò)張全身和肺血管,增加水、鹽排出, 改善心搏血量等

   治療作用。

2.糖皮質(zhì)激素

  AECOPD患者短期應(yīng)用激素可改善肺功能,縮短康復(fù)時(shí)間, 降低住院率, 減少復(fù)發(fā)率, 提高生

  活質(zhì)量。

3.抗生素

 1）4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑  PDE4是CD8+T淋

   巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)的主要PDE類型,主

   要通過降低炎癥細(xì)胞中的cAMP水平來增強(qiáng)其的活性。表

   明PDE4抑制劑對控制COPD的炎癥有一定的幫助。目前

   研究較多的是第二代選擇性PDE4抑制劑西洛司特。

 2）白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體阻斷劑  LTB4是中性粒

   細(xì)胞的化學(xué)誘導(dǎo)劑和活化劑,它可以使中性粒細(xì)胞的存活

   期延長52%。有研究報(bào)道,在COPD病人的痰液中發(fā)現(xiàn)存

   在LTB4水平升高,因此應(yīng)用LTB4受體阻斷劑可能有助于

   控制COPD患者的炎癥。LTB4受體阻斷劑目前正在研制

   中。白三烯受體拮抗藥孟魯斯特和扎魯斯特具有抗炎及擴(kuò)

   張支氣管的雙重作用,目前臨床上已用于治療支氣管哮喘。

   CAZZOLA等研究發(fā)現(xiàn),服用扎魯斯特后2 h患者FEV1升

   高最明顯。結(jié)果顯示,應(yīng)用LTB4受體阻斷劑可能成為

   治療COPD的有效方法。

 3）趨化因子抑制劑  中性粒細(xì)胞趨化有多種趨化因子

參與, 這些因子大多屬于CXC族, IL-8可以促進(jìn)中性粒細(xì)

胞的聚集及活化, 炎癥介質(zhì)和蛋白酶釋放, 導(dǎo)致肺功能下

降。CXCRl和CXCR2都屬于IL-8的受體, 在中性粒細(xì)胞上

表達(dá)的數(shù)量等同, 與IL-8結(jié)合的能力也是一樣的, 但中性粒

細(xì)胞的作用機(jī)制是通過單種或多種受體目前尚無定論。在COPD中,

最主要的成員是IL-8。COPD患者支氣管肺泡灌

洗液的IL-8水平較正常人高, 并且與疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明,利用抗體可以拮抗特殊趨化因子的活動(dòng), 但

很多情況下活化一個(gè)受體有多種趨化因子參與, 因此需要

不同的拮抗劑。

4）蛋白酶抑制劑  正常人氣道、肺泡內(nèi)的蛋白酶與抗蛋

白酶系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。當(dāng)該平衡狀態(tài)被破壞時(shí), 肺實(shí)質(zhì)

的結(jié)構(gòu)即被破壞和纖維化。彈性蛋白酶和蛋白分解酶由活

化的中性粒細(xì)胞釋放, 它們可使支氣管的上皮脫落, 纖毛運(yùn)

動(dòng)減退, 黏液分泌亢進(jìn),致黏液潴留、細(xì)菌繁殖, 從而使炎癥

反復(fù)發(fā)作并遷延不愈。因此, 增強(qiáng)抗蛋白酶的活性或抑制

溶解性蛋白酶的活性在COPD治療中有相當(dāng)?shù)囊饬x

4.其它藥物

  1）祛痰藥(黏液溶解劑)  在COPD患者的氣道內(nèi)有大

量分泌物, 容易引發(fā)感染。祛痰藥的作用是溶解痰液, 有利

于氣道引流通暢, 達(dá)到改善通氣的目的, 但臨床上其效果并

不十分確切。目前常用的祛痰藥主要有: 標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油、乙

酰半胱氨酸和鹽酸氨溴索等。吉諾通是通過從桉樹葉中提

取的標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油中制備的一種口服軟膠囊, 其作用主要

是堿化黏液, 降低黏液的黏滯性, 通過調(diào)節(jié)黏液分泌, 增強(qiáng)

纖毛活性, 同時(shí)還有抗菌、抗氧化作用, 是一種全面黏液

纖毛清除系統(tǒng)功能恢復(fù)藥。

2）  免疫調(diào)節(jié)劑  使用免疫調(diào)節(jié)劑,提高機(jī)體抵抗力, 可

能對減緩AECOPD患者的病情進(jìn)展有一定的作用。因療效

不明, 不作常規(guī)使用。

3）疫苗  大量臨床證明, 通過接種流感疫苗, 可減少

COPD患者的嚴(yán)重程度, 降低死亡率, 肺炎球菌疫苗已在

COPD患者中應(yīng)用,但目前療效尚不確切。

4）中藥  中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD屬于咳嗽、喘證、肺脹等范

疇。急性加重期以標(biāo)實(shí)為急, 以清熱滌痰活血、宣肺降氣立

法,兼顧氣陰; 穩(wěn)定期以益氣(陽)養(yǎng)陰為主, 兼祛痰活

血。

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                                     治療COPD新靶點(diǎn)和新思路

        治療COPD新靶點(diǎn)和新思路是通過新型支氣管擴(kuò)張劑、蛋白酶拮抗劑、廣譜抗炎藥物、炎癥介質(zhì)拮抗劑、抗氧化劑、大環(huán)內(nèi)酯類、肺再生等來治療COPD，其藥物靶點(diǎn)及分子機(jī)制主要為擴(kuò)張氣管、抑制彈性蛋白酶等機(jī)理。

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應(yīng)征任務(wù)，慢性阻塞性肺疾病治療新靶點(diǎn)推薦，具體內(nèi)容見附件。

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